2018 年 2 月 26 日 /美通社/ -- 礼来公司（纽约证券交易所代码：LLY）今天宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 Verzenio ( Abemaciclib ) 与芳香酶抑制剂 (AI) 联合作为初始药物以内分泌为基础的治疗激素受体阳性 (HR+)、人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。这一额外的 FDA 批准标志着Verzenio的第三个适应症五个月内。2017 年 9 月，Verzenio 成为第一个也是唯一一个获批联合治疗转移性乳腺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4 和 6 抑制剂。具体而言，Verzenio 被批准与氟维司群联合用于治疗内分泌治疗后疾病进展的 HR+、HER2- 晚期或转移性乳腺癌女性，以及作为单一疗法治疗 HR+、HER2- 晚期或转移性成年患者在转移性环境中接受内分泌治疗和既往化疗后疾病进展的乳腺癌。
Verzenio 与 AI 联合使用的推荐剂量为 150 mg，每天口服两次，持续服用直至疾病进展或出现不可接受的毒性。Verzenio 有四种片剂规格（200 毫克、150 毫克、100 毫克和 50 毫克）。
此次批准 Verzenio 作为联合 AI 的初始疗法是基于关键的 MONARCH 3临床试验中证明的疗效和安全性。MONARCH 3 是一项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估 Verzenio 联合 AI 作为初始内分泌治疗，招募了 493 名 HR+、HER2- 晚期乳腺癌绝经后女性，这些女性之前没有接受过全身治疗晚期疾病。在接受新辅助/辅助内分泌治疗的患者中，自完成内分泌治疗后需要超过 12 个月的无病间隔期。该 Verzenio 新药申请作为 FDA 严重疾病加速计划的一部分获得了优先审评，用于治疗严重或危及生命的疾病（例如转移性乳腺癌）中未满足的医疗需求的治疗方案。Verzenio 还在 2015 年根据 1 期 JPBA 试验被授予突破性治疗指定。
在 MONARCH 3 中，Verzenio 每天两次口服剂量为 150 mg，连续服用 AI，在接受初始内分泌治疗的转移性疾病患者中显示超过 28 个月的中位无进展生存期 (PFS)（28.2 个月 [ 95% CI：23.5-NR] 对比 14.8 个月 [95% CI：11.2-19.2] 安慰剂加 AI [HR：0.54；95% CI：0.418-0.698，P <0.0001]）。在接受 Verzenio 加 AI 治疗的可测量疾病患者中 (n=267)，客观缓解率达到 55.4%（ORR；定义为完全缓解加部分缓解 [CR + PR]，并基于确认的缓解；PR 定义目标病灶减少≥30%）1（n=148；95% CI：49.5-61.4），52.1% 的患者达到 PR (n=139)，3.4% 的患者达到 CR (n=9) . 2个相比之下，在患有可测量疾病的患者的安慰剂加 AI 组（n=132）中，ORR 为 40.2%（n=53；95% CI：31.8-48.5），所有女性都是部分反应者。Verzenio 联合 AI 组的中位反应持续时间 (DoR) 为 27.4 个月（95% CI：25.7-NR），而安慰剂联合 AI 组为 17.5 个月（95% CI：11.2-22.2）。3,4
“这一批准是一个重要的里程碑，因为它表明 Verzenio 加上芳香酶抑制剂可显着减小 HR+、HER2- 转移性乳腺癌女性的肿瘤大小并延缓疾病进展。值得注意的是，MONARCH 3 试验包括具有某些相关临床特征的患者，例如扩散到肝脏的疾病模式，”Joyce O'Shaughnessy 医学博士说，她是乳腺癌研究庆祝女性主席和乳腺癌研究项目主席，贝勒大学医学中心，德克萨斯肿瘤学和美国肿瘤学，德克萨斯州达拉斯. “这些信息将有助于为每位患者做出治疗决定，这在晚期乳腺癌中可能很复杂。”
Verzenio 的标签包含关于腹泻、中性粒细胞减少、肝毒性、静脉血栓栓塞和胚胎胎儿毒性的警告和注意事项。指导患者在出现稀便的第一个迹象时开始止泻治疗，增加口腔液体，并通知他们的医疗保健提供者。在 Verzenio 治疗开始前进行全血细胞计数和肝功能检查，前两个月每两周一次，接下来两个月每月一次，并根据临床指示进行。根据结果??，Verzenio 可能需要调整剂量。监测患者血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并在医学上适当地治疗。忠告对胎儿有潜在风险的患者和使用有效的避孕措施。有关进一步的管理说明，请参阅完整的处方信息。
“我们的团队能够与 FDA 合作获得 Verzenio 额外适应症批准的速度突显了礼来（Lilly）致力于提供有意义的药物来帮助更多晚期乳腺癌患者的承诺，”Sue Mahony 博士说。 ，高级副总裁兼礼来肿瘤学总裁。“Verzenio 现已在三项关键试验中得到开发、研究和临床证明，对患有 HR+、HER2- 转移性乳腺癌的女性有效——有助于确保我们为最需要它的人提供支持。”
转移性乳腺癌联盟主席 Marc Hurlbert 博士说：“对于那些面临转移性乳腺癌诊断或了解到他们的疾病已经进一步扩散的人来说，每一个新的适应症和临床发展都是至关重要的。” “今天的新闻代表了在帮助更多患有这种毁灭性疾病的人方面取得的持续进展。”
MONARCH 3MONARCH 3 是一项 3 期、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 Verzenio（Abemaciclib）（一种 CDK4 和 6 抑制剂）与 AI（阿那曲唑或来曲唑）联合作为初始内分泌药物的安全性和有效性治疗 HR+、HER2- 晚期（局部复发或转移性）乳腺癌的绝经后妇女，她们之前没有接受过晚期疾病的全身治疗。如果进行了新辅助/辅助内分泌治疗，则自完成内分泌治疗后需要超过 12 个月的无病间隔期。共有 493 名患者按 2:1 随机分配接受 150 mg Verzenio 或安慰剂，每天两次口服，不间断，与 1 mg 阿那曲唑或 2.5 mg 来曲唑联合给药，每天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
重要安全信息
在 MONARCH 3 中，81% 接受 Verzenio 加芳香酶抑制剂的患者发生腹泻，在 MONARCH 2 中，86% 接受 Verzenio 加氟维司群的患者发生腹泻，在 MONARCH 1 中，90% 接受 Verzenio 单独治疗的患者发生腹泻。9% 的患者发生 3 级腹泻MONARCH 3 中 Verzenio 联合芳香化酶抑制剂，MONARCH 2 中 13% 的患者接受 Verzenio 联合氟维司群，MONARCH 1 中 20% 的患者单独接受 Verzenio。腹泻发作与脱水和感染有关。
在 Verzenio 给药的第一个月期间，腹泻发生率最高。在 MONARCH 3 中，首次腹泻事件发生的中位时间为 8 天，2 级和 3 级腹泻的中位持续时间分别为 11 天和 8 天。在 MONARCH 2 中，首次腹泻事件发生的中位时间为 6 天，2 级和 3 级腹泻的中位持续时间分别为 9 天和 6 天。在 MONARCH 3 中，19% 的腹泻患者需要减量，13% 需要减量。在 MONARCH 2 中，22% 的腹泻患者需要减量，22% 需要减量。MONARCH 3、MONARCH 2 和 MONARCH 1 的腹泻发作时间和消退时间相似。
指导患者在出现稀便的第一个迹象时，他们应该开始止泻治疗，例如洛哌丁胺，增加口服液体，并通知他们的医疗保健提供者以获得进一步的指导和适当的随访。对于 3 级或 4 级腹泻，或需要住院治疗的腹泻，停用 Verzenio 直至毒性消退至≤1 级，然后以下一个较低剂量恢复 Verzenio。
在 MONARCH 3 中，41% 接受 Verzenio 加芳香酶抑制剂的患者发生中性粒细胞减少，在 MONARCH 2 中，46% 接受 Verzenio 加氟维司群的患者发生中性粒细胞减少，在 MONARCH 1 中，37% 接受 Verzenio 单独治疗的患者。中性粒细胞计数减少 ≥ 3（基于根据实验室检查结果）发生在 MONARCH 3 中接受 Verzenio 加芳香酶抑制剂的患者中有 22%，在 MONARCH 2 中接受 Verzenio 加氟维司群的患者中有 32%，在 MONARCH 1 中发生在接受 Verzenio 单独治疗的患者中有 27%。在 MONARCH 3 中，中位数首次出现 >3 级中性粒细胞减少症的时间为 33 天，而在 MONARCH 2 和 MONARCH 1 中为 29 天。在 MONARCH 3 中，≥3 级中性粒细胞减少的中位持续时间为 11 天，而 MONARCH 2 和 MONARCH 1 为 15 天。
在 Verzenio 治疗开始前监测全血细胞计数，前 2 个月每 2 周一次，接下来 2 个月每月一次，并根据临床指示进行监测。对于出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的患者，建议中断剂量、减少剂量或延迟开始治疗周期。
在 MONARCH 研究中，<1% 的暴露于 Verzenio 的患者曾报道发热性中性粒细胞减少症。在 MONARCH 2 中观察到两例死于中性粒细胞减少性败血症。告知患者及时向其医疗保健提供者报告任何发热事件。
在 MONARCH 3 中，Verzenio 和安慰剂组分别报告丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（6% 对 2%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）（3% 对 1%）增加 ≥ 3 级。≥3 级增加在 MONARCH 2 中，Verzenio 和安慰剂组分别报告了 ALT（4% 对 2%）和 AST（2% 对 3%）。
在 MONARCH 3 中，对于接受 Verzenio 加芳香化酶抑制剂且 ALT 或 AST 升高≥3 级的患者，至发作的中位时间分别为 61 天和 71 天，至缓解至 <3 级的中位时间分别为 14 天和 15 天. 在 MONARCH 2 中，对于接受 Verzenio 加氟维司群治疗且 ALT 或 AST 升高≥3 级的患者，至发病的中位时间分别为 57 天和 185 天，至缓解至 <3 级的中位时间分别为 14 天和 13 天。
为了评估潜在的肝毒性，在 Verzenio 治疗开始前监测肝功能测试 (LFT)，前 2 个月每 2 周一次，接下来 2 个月每月一次，并根据临床指示进行监测。对于发生持续性或复发性 2 级或 3 级或 4 级肝转氨酶升高的患者，建议剂量中断、剂量减少、剂量终止或延迟开始治疗周期。
在 MONARCH 3 中，5% 接受 Verzenio 加芳香酶抑制剂治疗的患者报告静脉血栓栓塞事件，而 0.6% 接受芳香酶抑制剂加安慰剂治疗的患者报告静脉血栓栓塞事件。5% 接受 Verzenio 加氟维司群治疗的患者报告静脉血栓栓塞事件在 MONARCH 2 中，与接受氟维司群加安慰剂治疗的患者的 0.9% 相比。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、盆腔静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成、锁骨下和腋静脉血栓形成以及下腔静脉血栓形成。在整个临床开发计划中，已经报道了因静脉血栓栓塞导致的死亡。监测患者静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并在医学上适当治疗。
根据动物研究的结果和作用机制，Verzenio 可对孕妇造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成期给予妊娠大鼠 abemaciclib 在母体暴露类似于根据曲线下面积(AUC)在最大推荐人剂量下人临床暴露时致畸胎性和胎儿体重减低。告知孕妇对胎儿的潜在风险。忠告有生殖潜能的女性用 Verzenio 治疗期间和末次给药后共至少 3 周使用有效避孕。没有关于母乳中 Verzenio 的存在或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。建议哺乳期妇女在 Verzenio 治疗期间和最后一次给药后至少 3 周内不要母乳喂养，因为母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应。根据对动物的研究结果，Verzenio 可能会损害具有生殖潜能的男性的生育能力。
在 MONARCH 3 中观察到的 Verzenio 加阿那曲唑或来曲唑最常见的不良反应（所有等级，≥10%）和比安慰剂加阿那曲唑或来曲唑与安慰剂加阿那曲唑或来曲唑相比高出 ≥ 2% 的最常见不良反应是腹泻（81% 对 30%），中性粒细胞减少（41% 对 2%）、疲劳（40% 对 32%）、感染（39% 对 29%）、恶心（39% 对 20%）、腹痛（29% 对 12%）、呕吐（28% vs 12%）、贫血（28% vs 5%）、脱发（27% vs 11%）、食欲下降（24% vs 9%）、白细胞减少症（21% vs 2%）、肌酐升高（19% vs 4%） )、便秘（16% 对 12%）、ALT 升高（16% 对 7%）、AST 升高（15% 对 7%）、皮疹（14% 对 5%）、瘙痒（13% 对 9%）、咳嗽（13% 对 9%）、呼吸困难（12% 对 6%）、头晕（11% 对 9%）、体重减轻（10% 对 3%）、流感样疾病（10% 对 8%）和血小板减少症（10% 对 2%）。
在 MONARCH 2 中观察到的 Verzenio 加氟维司群最常见的不良反应（所有等级，≥10%）和高于安慰剂加氟维司群与安慰剂加氟维司群的 ≥2% 是腹泻（86% 对 25%）、中性粒细胞减少（46% 对 4 %）、疲劳（46% vs 32%）、恶心（45% vs 23%）、感染（43% vs 25%）、腹痛（35% vs 16%）、贫血（29% vs 4%）、白细胞减少症（28% 对 2%）、食欲下降（27% 对 12%）、呕吐（26% 对 10%）、头痛（20% 对 15%）、味觉障碍（18% 对 3%）、血小板减少症（16% 对 10%） 3%）、脱发（16% vs 2%）、口腔炎（15% vs 10%）、ALT 升高（13% vs 5%）、瘙痒症（13% vs 6%）、咳嗽（13% vs 11%）、头晕（12% vs 6%）、AST 升高（12% vs 7%）、外周水肿（12% vs 7%）、肌酐升高（12% vs <1%）、皮疹（11% vs 4%）、发热（11% 对 6%），体重下降（10% 对 2%）。
在使用 Verzenio 的 MONARCH 1 中观察到的最常见的不良反应（所有等级，≥10%）是腹泻（90%）、疲劳（65%）、恶心（64%）、食欲下降（45%）、腹痛（39%） ), 中性粒细胞减少 (37%), 呕吐 (35%), 感染 (31%), 贫血 (25%), 血小板减少 (20%), 头痛 (20%), 咳嗽 (19%), 白细胞减少 (17%),便秘 (17%)、关节痛 (15%)、口干 (14%)、体重减轻 (14%)、口腔炎 (14%)、肌酐升高 (13%)、脱发 (12%)、味觉障碍 (12%) 、发热 (11%)、头晕 (11%) 和脱水 (10%)。
Verzenio 组与 MONARCH 3 安慰剂组最常报告的≥5% 3 级或 4 级不良反应是中性粒细胞减少症（22% vs 2%）、腹泻（9% vs 1%）、白细胞减少症（8% vs 1%） <1%）、ALT 升高（7% 对 2%）和贫血（6% 对 1%）。Verzenio 组与 MONARCH 2 安慰剂组最常报告的 ≥5% 3 级或 4 级不良反应是中性粒细胞减少症（27% vs 2%）、腹泻（13% vs <1%）、白细胞减少症（9% vs 0%）、贫血（7% vs 1%）和感染（6% vs 3%）。
MONARCH 1 与 Verzenio 最常报告的≥5% 3 级或 4 级不良反应是中性粒细胞减少症 (24%)、腹泻 (20%)、疲劳 (13%)、感染 (7%)、白细胞减少症 (6%)、贫血(5%) 和恶心 (5%)。
MONARCH 3 的实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）在 ≥10% 的 Verzenio 加阿那曲唑或来曲唑和 ≥2% 高于安慰剂加阿那曲唑或来曲唑与安慰剂加阿那曲唑或来曲唑相比血清肌酐增加（98% 对 84 %；2% vs 0%），白细胞减少（82% vs 27%；13% vs <1%），贫血（82% vs 28%；2% vs 0%），中性粒细胞计数减少（80% vs <1%） 21%；22% vs 3%），淋巴细胞计数减少（53% vs 26%；8% vs 2%），血小板计数减少（36% vs 12%；2% vs <1%），ALT 升高（48% vs 25%；7% vs 2%），AST 增加（37% vs 23%；4% vs <1%）。
MONARCH 2 的实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）Verzenio 加氟维司群 ≥10%，高于安慰剂加氟维司群 vs 安慰剂加氟维司群 ≥2% 血清肌酐升高（98% 对 74%；1% 对 0 %)，白细胞减少（90% vs 33%；23% vs 1%），中性粒细胞计数减少（87% vs 30%；33% vs 4%），贫血（84% vs 33%；3% vs < 1%），淋巴细胞计数减少（63% 对 32%；12% 对 2%），血小板计数减少（53% 对 15%；2% 对 0%），ALT 增加（41% 对 32%；5% 对1%），并增加 AST（37% 对 25%；4% 对 4%）。
MONARCH 1 与 Verzenio 的实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）为血清肌酐升高（98%；<1%）、白细胞减少（91%；28%）、中性粒细胞计数减少（88%；27%） )、贫血 (68%; 0%)、淋巴细胞计数减少 (42%; 14%)、血小板计数减少 (41%; 2%)、ALT 升高 (31%; 3%) 和 AST 升高 (30%; 2%) 4%)。
强 CYP3A 抑制剂增加 abemaciclib 及其活性代谢物的暴露至临床上有意义的程度和可能导致毒性增加。避免同时使用酮康唑。预计酮康唑可使 abemaciclib 的 AUC 增加多达 16 倍。在推荐起始剂量为 200 mg 每天两次或 150 mg 每天两次的患者中，将 Verzenio 剂量减至 100 mg 每天两次并同时使用其他强效 CYP3A 抑制剂。在因不良反应已将剂量减至 100 mg 每天两次的患者中，进一步将 Verzenio 剂量减至 50 mg 每天两次并同时使用其他强效 CYP3A 抑制剂。如果服用 Verzenio 的患者停止使用强效 CYP3A 抑制剂，将 Verzenio 的剂量（在抑制剂的 3 到 5 个半衰期后）增加到开始使用强抑制剂之前使用的剂量。患者应避免使用葡萄柚产品。
避免同时使用强 CYP3A 诱导剂并考虑替代药物。Verzenio 与利福平，一种强 CYP3A 诱导剂的共同给药，降低了 abemaciclib 及其活性代谢物的血浆浓度，并可能导致活性降低。
对于严重肝功能损害（Child-Pugh C 级），将 Verzenio 给药频率减少至每天一次。Verzenio 在严重肾功能不全（CLcr <30 mL/min）、终末期肾病患者或透析患者中??的药代动力学未知。轻度或中度肝（Child-Pugh A 或 B）和/或肾功能损害（CLcr ≥30-89 mL/min）患者无需调整剂量。
请参阅 Verzenio 的完整处方信息。
